Hartherstel? Het zebravisje kan het. Nú de mens nog…

UTRECHT – Zou het menselijk hart iets kunnen leren van het hart van een zebravisje? Onderzoekers van het Hubrecht Instituut in Utrecht bestuderen de mechanismen van hartherstel (‘regeneratie’) waartoe dit kleine tropische visje – dat in veel aquaria wordt gehouden – in staat is, en de mens helaas niet. Nóg niet…

Het lijkt een bijna onmogelijk onderzoek met al even onbereikbare doelen. Maar Jeroen Bakkers, hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht, is met zijn groep onderzoekers volop bezig om te kijken of het hart van zebravissen kan helpen bij het leren begrijpen waarom het menselijk hart zichzelf niet kan herstellen of regenereren. Dit, om uiteindelijk een manier te vinden om hartherstel ná een menselijk hartinfarct in de toekomst mogelijk te maken.

Een wetenschappelijk wondervisje, deze zebrabarbeel. In de stilte van het ‘aquarium-laboratorium’ bestuderen Utrechtse onderzoekers diens onderwater-hartgeheimen. Foto: ©Hubrecht Instituut

Dit wetenschappelijke wondervisje helpt in de genetica, de ontwikkelingsbiologie en de moleculaire celbiologie.

Even de hartverschillen tussen mens en vis op een rijtje: het hart van een mens is ongeveer zo groot als een gemiddelde vuist, weegt zo’n 300 gram en klopt tussen 60 en honderd keer per minuut. Het hart van het zilver-zwart/blauw gestreepte zebravisje ‘Danio rerio’ is enkele millimeters groot en nauwelijks weegbaar op een normale weegschaal. Toch kan het hartje van de ‘zebrabarbeel’ na verwonding weer helemaal de oude worden.

Zuurstof

Als ons mensenhart dat eens zou kunnen…! Wij moeten het stellen met de volgende feiten: de menselijke hartaanval is een veel voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Tijdens een hartaanval raken kransslagaders verstopt, wat leidt tot afname van zuurstof en voedingsstoffen naar de hartspiercellen die door deze slagader worden geleverd.

,,Deze lagere niveaus van essentiële voedingsstoffen leiden tot de dood van hartspiercellen”, stelt professor Bakkers in een persmededeling van het Hubrecht Instituut (van de Koninklijke Akademie van Wetenschappen, KNAW). Jeroen Bakkers vervolgt: ,,Die hartspiercellen worden opgeruimd door het afweer- of immuunsysteem en worden vervangen door een permanent litteken om het letsel te genezen. Het litteken, hoewel goed voor stabilisatie van het gewonde hart, is disfunctioneel en zal leiden tot een verlies van hartfunctie. Dit resulteert in een lagere kwaliteit van leven voor de getroffen patiënt en leidt tot een hoger overlijdensrisico  als gevolg van hartfalen.”

Vijf centimeter

Het zebravisje is vier tot vijf centimeter groot. Het werd voor het eerst in 1822 wetenschappelijk beschreven door de Schotse arts Francis Buchanan-Hamilton, die veel meer dieren bestudeerde door ze tot in detail te tekenen en te documenteren. De zebravis wordt sinds eind jaren negentig van de vorige eeuw veelvuldig gebruikt als ‘testdier’  in de genetica, de ontwikkelingsbiologie en de moleculaire celbiologie.  Ook in het behoud van onze waterkwaliteit speelt het zebravisje een rol. Eigenlijk is het een wondervisje.

Het gevormde litteken bij het vissenhart is binnen 3 tot 6 maanden na de verwonding geheel vervangen…

Jeroen Bakkers en zijn onderzoekers hebben ontdekt dat de spiercellen in het hart van zebravissen hun metabolisme (dat is de manier waarop ze energie opwekken), veranderen tijdens hartherstel. De onderzoekers lichten deze ontdekking toe in het wetenschappelijke tijdschrift eLife: ,,Omdat er geen stamcellen in het hart aanwezig zijn die de hartspiercellen kunnen aanvullen, gebruiken zebravissen een alternatieve strategie om de hartfunctie te herstellen. Overlevende hartspiercellen in een gebiedje dicht bij de plek van de verwonding (de zogenaamde ‘border zone’) zijn in staat om zich te delen en de afgestorven cellen te vervangen door nieuwe hartspiercellen, waarbij het aanvankelijk gevormde litteken binnen 3 tot 6 maanden na de verwonding geheel is vervangen. Hoe zebravissen dit bereiken is grotendeels onbekend, maar heeft een groot potentieel om in de toekomst het menselijk hart te helpen regenereren na een hartaanval.”

Nieuwe hartspiercellen

Om meer te weten te komen over de processen die ten grondslag liggen aan de succesvolle regeneratie van het hart bij zebravissen, gebruikten de onderzoekers een techniek genaamd ‘single cell RNA-sequencing’ op de hartspiercellen in de border zone. Met deze techniek konden ze de activiteit van alle genen in individuele hartspiercellen in de grenszone onderzoeken. De activiteit van genen vertelde de onderzoekers welke processen in deze individuele cellen plaatsvinden en leiden tot het delen van de cellen, en daarmee de aanmaak van nieuwe hartspiercellen.

Activiteit van een glycolyse transporter (groen/geel) in de border zone van het zebravishart, gezien door elektronenmicroscoop. Foto: Dennis de Bakker, ©Hubrecht Instituut.

De onderzoekers ontdekten dat de delende hartspiercellen in de border zone erg lijken op embryonale hartspiercellen. ,,Een opvallend verschil tussen de hartspiercellen in de border zone en de andere hartspiercellen die verder van de verwonding verwijderd waren, was dat ze hun metabolisme volledig hadden veranderd”, zegt Hessel Honkoop van het Hubrecht Instituut. ,,In plaats van vetzuren te gebruiken als belangrijkste energiebron, waren de hartspiercellen in de border zone afhankelijk van suikers, die verbrand worden voor energie via een route die glycolyse wordt genoemd. Via deze route produceren de cellen naast energie ook bouwstenen voor hun celdeling. Deze omschakeling in energiebron bleek erg belangrijk voor hartregeneratie, omdat het blokkeren van glycolyse het vermogen van de hartspiercellen om zich te delen ernstig aantastte.”

Zenuwstelsel

De wetenschappelijke groep rond professor Jeroen Bakkers groep gebruikt de zebravis (Danio rerio) al enige jaren als model voor het identificeren van nieuwe genen die een rol spelen bij de hartontwikkeling en de hartfunctie van gewervelden, en dus ook bij mensen. In 2018 bestudeerden de Hubrechtwetenschappers – ook bij zebravissen –  hoe cellen signalen aan elkaar doorgeven tijdens de hartontwikkeling en zo de controle van het autonome zenuwstelsel op het hartritme beïnvloeden.Professor Jeroen Bakker leidt een wetenschappelijke groep bij het Hubrecht Instituut in Utrecht. Foto: ©Hubrecht Instituut