Gendefect ondermijnt afweer tegen corona

Ontdekking met wellicht grote gevolgen voor behandeling van jonge coronapatiënten

NIJMEGEN – Onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen zeggen de verklaring te hebben gevonden waarom sommige jonge mensen zeer ernstig ziek worden van een besmetting met het coronavirus. Een defect in de genetische code blijkt het probleem. Hun ontdekking zou weleens grote gevolgen kunnen hebben voor de behandeling van jonge mensen die zwaar getroffen zijn door corona.

Het gen waar het misgaat blijkt het zogeheten TLR7-gen, dat helpt bij het  activeren van het immuunsysteem. Dit gen maakt interferonen, dat zijn signaal-eiwitten die essentieel zijn bij de afweer tegen virussen.

Toevalsbevinding

Het gendefect werd bij toeval ontdekt. Het ziekenhuis schetst hoe dat gebeurde: ‘Het coronavirus treft vooral ouderen. Maar wanneer kort achter elkaar twee jonge broers uit twee verschillende families ernstig ziek worden door het SARS-CoV-2 virus en op de IC beademd moeten worden, is dat voor artsen en genetici van het Radboudumc aanleiding om naar genetische factoren in de afweer te kijken.’

Het gaat dus om twee afzonderlijke situaties die opmerkelijke gelijkenissen vertonen: van de eerste twee jongemannen overlijdt er één aan de gevolgen van de infectie, de ander herstelt. Frappant, omdat tot nu toe vooral ouderen werden getroffen door het virus en het in dit geval om twee broers onder de 35 jaar uit hetzelfde gezin ging.

Tekst leest door onder fotoGeneticus Alexander Hoischen: ‘We ontdekten zowel het verlies van letters in de genetische code als een schrijffout’.

,,In zo’n geval vraag je je meteen af of er ook genetische factoren meespelen”, zegt geneticus Alexander Hoischen. ,,Ziek worden door een infectie is altijd een samenspel tussen – in dit geval – het virus en de afweer van de mens. Dat twee broers uit hetzelfde gezin zo ernstig ziek worden, kán toeval zijn. Maar het is ook mogelijk dat bij hen een aangeboren afwijking in de afweer een belangrijke rol heeft gespeeld. Dat laatste zijn we gaan onderzoeken met ons multidisciplinaire team in het Radboudumc.”

Eén X-chromosoom

Van beide broers worden alle genen met een functie (‘het exoom’) in kaart gebracht. Vervolgens wordt naar een mogelijke oorzaak gezocht. Cas van der Made, arts in opleiding bij de afdeling Interne Geneeskunde: ,,Daarbij hebben we vooral gekeken naar genen die een rol spelen in het immuunsysteem. We weten dat veel van dit soort belangrijke genen op het X-chromosoom liggen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben naast het X- ook een Y-chromosoom. Mannen hebben dus maar één exemplaar van de genen op het X-chromosoom. Is daar iets mee mis, dan is er geen tweede gen dat die rol kan overnemen zoals bij vrouwen.”

Dan doet zich geheel onverwacht een totaal vergelijkbare situatie voor, waarbij de artsen en onderzoekers in Nijmegen opnieuw te maken met twee ernstig zieke broers met de coronalongziekte COVID-19. Allebei onder de 35 jaar. En allebei op de IC aan de beademing. ,,Dan ligt de vraag naar de rol van de genen nog sterker voor de hand”, zegt geneticus Hoischen. ,,We voerden hetzelfde onderzoek ook bij deze twee broers uit, wederom via de ‘snelle-exoom’ diagnostiekroute. Ditmaal zagen we in het TRL7 gen geen verlies van letters, maar een enkele schrijffout. Het effect is hetzelfde, want ook deze broers maken evenmin voldoende werkzaam TLR7 aan. Ineens hadden we vier jonge mensen met een defect in hetzelfde gen die allemaal ernstig ziek waren geworden door het SARS-CoV-2 virus.”

Indringer

,,In de genetische code van dat TLR7 ontbraken enkele letters, zeggen de betrokken artsen. ,,Daardoor kon de genetische code niet goed worden afgelezen en werd er ook vrijwel geen TLR7 gemaakt. De functie van dit gen is tot nu toe nooit in verband gebracht met een aangeboren afweerstoornis. Maar ineens zien we nu dat TLR7 kennelijk essentieel is om dit coronavirus te identificeren. Het lijkt erop alsof het virus dus gewoon zijn gang kan gaan omdat het immuunsysteem geen bericht krijgt dat het virus is binnengedrongen. Omdat TLR7, dat de indringer moet identificeren en vervolgens de afweer activeert, niet of nauwelijks aanwezig is. Dat zou wel eens de oorzaak van het ernstige ziekteverloop kunnen zijn.”

Door de ernstige ziekte bij twee broers in twee families, waaraan een van de jongemannen is overleden, zijn de Radboud-onderzoekers op het spoor van deze aandoening gekomen. ,,Het lijkt een hele specifieke afwijking, een immunodeficiëntie, die vooral samenhangt met dit coronavirus. Geen van de vier mannen heeft eerder last gehad met de afweer of immuniteit. Het is voor het eerst dat we een ziektebeeld zo sterk kunnen verbinden met deze TLR7.”