Erfelijk foutje? ‘Geen probleem. Dat repareren we wel voor u!’

Gen-bewerking (‘gene-editing’) kan het begin zijn van een nieuwe manier van genezen van erfelijke aandoeningen.

UTRECHT – Wetenschappers van het Hubrecht Instituut voor onderzoek naar ontwikkelings- en stamcelbiologie zeggen een grote stap te hebben gezet in het genetisch kunnen repareren van een ziekte. Het is het begin van een mogelijk nieuwe manier van behandelen van erfelijke aandoeningen.

De onderzoekers hebben sinds kort aangetoond dat zij het DNA (het erfelijk materiaal) in stamcellen van patiënten met taaislijmziekte of cystic fibrosis (CF) ,,effectief en veilig” kunnen herstellen. Het gaat nog om eerste proefnemingen in het laboratorium. Mensen met deze ernstige aangeboren ziekte, waarbij zich een dik en taai slijm in onder meer de longen vormt, hebben er echter voorlopig nog niets aan. Maar CF-patiënten reageren nu al ,,dat het goed is om te weten dat aan een oplossing van onze ziekte wordt gewerkt”.

Er zijn ongeveer 1500 mensen in Nederland met Cystic Fibrosis en er worden zo’n 25 kinderen per jaar geboren met deze ziekte. Naar schatting is één op de 30 Nederlanders drager van een foutje in het CF-gen.

Schaar

De techniek waarmee de reparatie nu is uitgevoerd is de zogenoemde CRISPR-Cas-techniek (spreek uit: ‘Krisper-Kas’). Daarmee is het mogelijk om een foutief stukje gen, dat de ziekte veroorzaakt, weg te knippen en te vervangen door een nieuw stukje genetisch materiaal. Daarmee wordt de erfelijke aanlegfout gecorrigeerd. Deze baanbrekende techniek, ontwikkeld in 2012 in de Verenigde Staten, werkt als het ware als een schaar… een ‘moleculaire schaar’ wel te verstaan.

Maar… Hoewel nog vrij nieuw, is er toch alweer een geheel vernieuwde versie van deze gen-hersteltechniek beschikbaar. Namelijk, een manier waarmee zónder schaar de fout kan worden hersteld. En daarmee is nu voor het eerst in het laboratorium het ontregelende stukje DNA gecorrigeerd in stamcellen van een taaislijmziekte-patiënt.

Zie de mens als een manuscript, waarin een redacteur nog wat tekst-veranderingen aanbrengt en correcties doorvoert.

Ingewikkelde materie, dus een uitleg: zie de mens als een manuscript. Waarin een redacteur nog wat tekst-veranderingen aanbrengt en correcties doorvoert. Niet met een schaar, of een potje weglak-wit, maar gewoon achter een computer: zonder de kopij te beschadigingen wordt de foutieve letter of het verkeerde woord onzichtbaar vervangen. Zo gaat dat inmiddels óók met het erfelijke boekwerk van de mens, waarin een foutje is geslopen. Een genetische aanpassing – de onderzoekers noemen dat ‘gene-editing’ (of gen-bewerking) – zal in de nabije  toekomst meer erfelijke aandoeningen kunnen corrigeren. Hierdoor wordt bij patiënten in feite hun ziekte opgeheven, waarna zij weer volledig gezond kunnen zijn. Of, zoals bij CF, weer een normale levensverwachting hebben.

De patiënt die bij de specialist komt zal dus ooit in de spreekkamer de opmerking kunnen krijgen: ‘Ah, een erfelijk foutje? Geen probleem. Dat repareren we even voor u!’

Foutje

De onderzoekers Maarten Geurts van het Hubrecht Instituut en Eyleen de Poel van het UMC Utrecht leggen voor de duidelijkheid de ‘oude’ en de vernieuwde techniek nog even uit: ,,Met de ’traditionele’ vorm van CRISPR-Cas uit 2012 wordt een bepaald stukje DNA weggeknipt, waarna de cel zichzelf moet herstellen. Hopelijk door het te vervangen door een aangeboden, op het lab gemaakt, ‘goede’ stukje DNA. Met de nieuwe vorm van CRISPR-Cas (uit 2018) wordt het precieze stukje DNA wel opgespoord, maar niet weggeknipt en vervangen; het wordt ter plekke gerepareerd.” De resultaten van dit onderzoek zijn 20 februari gepubliceerd in het wetenschapstijdschrift Cell Stem Cell. De studie, die wordt voortgezet, staat onder leiding van geneticus prof. dr. Hans Clevers (Hubrecht Instituut) en prof. dr. Jeffrey Beekman, hoogleraar cellulaire ziektemodellen (UMC Utrecht).Maarten Geurts van het Hubrecht Instituut en Eyleen de Poel van het UMC Utrecht bekijken gerepareerde stamcellen van een CF-patiënt. Foto: UMC Utrecht

Biobank

Voor dit onderzoek is gebruik gemaakt van een biobank met zogenaamde darm-organoïden – dat zijn een soort mini-darmpjes, gekweekt uit stamcellen van patiënten met taaislijmziekte. Dit celmateriaal is gebruikt om te ontdekken of de nieuwe CRISPR-Cas methode werkt in het DNA van menselijke stamcellen. De stichting Hubrecht Organoid Technology en het UMC Utrecht beheren samen de biobank. Op dit moment bevat de biobank organoïden van ongeveer 700 CF patiënten, ongeveer de helft van alle CF patiënten in Nederland.

Wat gaat er mis bij taaislijmziekte? CF wordt veroorzaakt door een foutje, ook wel een mutatie genoemd, in het CF-gen met als gevolg dat dit stukje gen niet meer werkt. Zoals alle genen is het CF-gen (CFTR) een stukje van een DNA-molecuul, die weer een klein onderdeel van een chromosoom is. Ieder chromosoom bestaat uit een lange reeks van vier soorten bouwstenen – nucleotiden – die A, T, G en C worden genoemd. De volgorde waarin deze nucleotiden aan elkaar zijn gekoppeld bevat de genetische informatie. Zij vormen een lange reeks van drie-letterige woorden die de cel de informatie geeft die hij nodig heeft om een gen goed te laten functioneren. Het gen dat bij CF is betrokken, bestaat uit ongeveer een kwart miljoen letters. Daarvan missen bij de meeste mensen met CF drie letters, dat is precies één DNA-woord.

De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCSF) stelt op haar website www.ncfs.nl dat CF helaas nog steeds een ongeneeslijke ziekte is. ,,Er zijn veel medicijnen om de klachten te bestrijden, maar de levensverwachting is ongeveer 45-50 jaar voor mensen met CF in Nederland en omliggende landen. Deze cijfers geven aan dat de helft van de mensen ouder wordt dan 45-50. Het is niet mogelijk om op basis van deze cijfers iets te zeggen over de overlevingskansen van één persoon. De baby’s met CF die nu worden geboren, hebben bijvoorbeeld een heel ander vooruitzicht dan de mensen die twintig jaar geleden werden geboren.”